■本报记者 杨晨
间充质干细胞，是一种存在于人类骨髓中、具有多种分化潜能的细胞。对于骨修复来说，通过调控间充质干细胞的成骨分化，有助于在受伤部位长出新骨头。
传统观点认为，稳定的细胞黏附和较高的细胞内张力，是促进间充质干细胞成骨分化的关键。如果说间充质干细胞像“手掌”有“黏墙”功夫的“蜘蛛侠”，那么一般认为“手掌”和“四肢骨架”有力，就能“飞檐走壁”——进行成骨分化。
然而，四川大学高分子科学与工程学院特聘研究员魏强团队和复旦大学高分子科学系教授丁建东团队发现，一定条件下，当“手掌”不太黏、“四肢骨架”没劲时，“飞檐走壁”的功力却提升了。通过精准调控增大整合素间距，导致细胞黏附失稳、骨架张力下降，反而能促进细胞的成骨分化。这是因为肌动蛋白核转位通过增加细胞核张力，直接调控了成骨分化。换言之，“蜘蛛侠”的“腰腹核心力量”才是驱动其“爬墙”的关键。
近日，这一成果在线发表于美国《国家科学院院刊》。
破解十年前的发现
细胞黏附，是单个细胞与周围环境中细胞外基质或其他细胞之间发生相互接触、结合和固定的动态过程，在细胞增殖、活性维持、分化和迁移中起着关键作用。
产生黏附的背后“功臣”，是一种存在于细胞表面的分子——整合素，其与细胞的正常生长和分化息息相关。
2015年，在德国马普医学研究所任博士后研究员的魏强，读到了丁建东的一篇论文。论文写到，如果利用纳米阵列调节间充质干细胞细胞膜上整合素的空间分布，使整合素间距增加到一定程度，细胞黏附性不那么稳定，更利于成骨分化。
“但领域内专家对此有不同说法，认为只有细胞黏附力强时，才能促成成骨分化。”魏强说，不同的观点引发了他的兴趣。
2019年，魏强团队与丁建东团队合作攻关，利用嵌段共聚物胶束纳米光刻技术，重复了实验。结果显示，当整合素间距增大至150纳米时，尽管细胞黏附稳定性下降，但间充质干细胞的成骨分化能力显著增强。
同时，团队察觉到细胞骨架张力的反常，即肌动蛋白-肌球蛋白产生的牵引力下降。细胞骨架和人类骨架类似，具有形态维持、运动和定位的功能，在细胞信号传导和分裂中发挥作用。
“如果把间充质干细胞形容成‘蜘蛛侠’，这时的情况便是，其手掌的‘黏力’不足，连接的‘四肢骨架’拉力也不够，但‘爬墙’功力不减反增。”魏强解释。
“从细胞力学角度，我们坚信，细胞内有一股‘力’激活了成骨分化基因，只是这股‘力’并不是细胞黏附产生的。”顺着这一思路，魏强团队发现，在这一过程中，细胞核的核张力有了显著提升。
在顺藤摸瓜中，魏强团队和丁建东团队从高分子物理角度观察到细胞骨架的迁移动态，找到了核张力提升的原因——肌动蛋白的核转位。
魏强解释说，在大间距条件下，细胞更容易迁移，因此肌动蛋白加速了其“组装-解离”动态，并产生大量的G-actin单体。这些G-actin被转运至细胞核后，又重新聚合，显著提升了核张力。
之后，魏强团队又通过实验，验证了核张力调控成骨分化的关键通路，找到了该现象背后全新的细胞力学感知机制。
回溯整个研究过程，魏强团队成员、在四川大学从事博士后研究的刘晓静认为，跳出既有观点、开辟新思路很关键。“其实相关的实验操作比较简单，核心数据量也不大，但整个过程中，我们作了大量思考。正如爱因斯坦所说，科研工作者最需要的是imagination（想象），而不是knowledge（知识）。”
为再生医学开辟新途径
这一细胞核内力学感知机制的发现，不仅改变了领域内传统认知，而且为生物材料的精准设计提供了理论依据——使材料能够调控间充质干细胞纳米尺度的整合素分布，实现对细胞核力学状态的精准调控，从而更有效诱导成骨分化，为骨修复和再生医学开辟新途径。
“我们下一步计划验证能否在不同时间尺度进行调控，先增大细胞整合素的间距至150纳米，让细胞核有力，从而促使成骨分化。后续再缩小间距，让黏附性变稳定。”魏强说，他们想借此达成双倍的成骨分化效果。
“可以预见的是，这将是漫长的探索。”但魏强认为，将真正能够服务社会的材料推向市场，是极其有意义的。
在2015年前，高分子材料设计是魏强的主要研究方向。虽然出成果快且多，但他总觉得自己的工作是“盲人摸象”，“知其然，不知其所以然”。
“因为我设计的生物材料要应用于医学领域，对象是生物组织，例如细胞，所以我必须了解相关的生物学知识，明确细胞的行为功能机制以及需求，才能达到事半功倍的效果。”魏强说。
博士毕业后，他决定从零开始，于是花了5年时间学习细胞生物学。从德国学成回国后，他开始研究生物材料界面细胞行为机理，从而指导生物材料的设计。
“生物细胞力学是一个交叉学科，我们要从多学科角度思考。”魏强说，团队成员有不同的学科背景，例如机械、生物学、医学、化学等。“大家‘跨界’而来，都是为解决真正的科学问题，而不仅仅为发文章。”
助力实现“老而不衰”
魏强团队未来工作的重点是从生物力学角度，思考和探究复杂的生理、病理环境，其核心是解读衰老密码。
细胞衰老与人体胚胎发育、损伤再生、癌症和衰老等生理病理过程紧密关联。随着年龄增长，间充质干细胞修复和替代受损、衰退或病变组织的功能会被大大抑制。
“后续工作中，我们将从生物力学角度调控间充质干细胞的衰老进程，并且探究相应的机制。”刘晓静表示，虽然短期内很难在时间尺度上延长人的寿命，但帮助大家健康老去，实现“老而不衰”，是未来努力的方向。
相关论文信息：
10.1073/pnas.2501264122
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